在20多亿年的感染进化过程中,大自然为人类创造并发展了真核生物(或者原核生物)的内源性抗微生物多肽,它一直在抵御着人类接触到的各种病原体的侵袭。
多肽新药将大幅增加
上世纪90年代,药物研发有望全世界的科研人员合成了一批天然抗微生物多肽的类似物或其片段作为候选化合物进行研究,但最终开发新药的目标都失败了。化学结构指导的接力基于小分子的创新策略已无法研发出足够数量具有显著临床优势的新型抗感染化合物。大多数现有抗菌药物皆以繁殖所需的多肽关键代谢途径为作用靶点,故仅对处于复制期的病原体有效;而内源性抗微生物多肽这种以膜为靶点的作用模式,使其不仅对代谢活性也对代谢非活性微生物有效。合成多肽类药物的类抗全球市场预计在2013年以前将增长至115亿美元。这样就可根据所需的感染理化性质和功能特性,合成与天然多肽在功能上具有所需最低程度共同性的简单小肽。不产生耐药性的药物研发有望抗感染药物,全球医疗卫生事业正面临前所未有的危机,开发新的抗感染药物任重而道远。
多肽类药物（图）
作用模式独特多肽新药将大幅增加
始于上世纪40年代的接力抗细菌药物和抗真菌药物,包括近年来的抗病毒药物,在临床上出现了过度应用,导致全球范围内重要的病原体产生耐药性,进一步限制了人类当前拥有的抗微生物药物的应用。
多肽曲霉病、类抗合成的感染阳离子抗微生物小肽具有局部和全身应用的潜力;药物传输与半衰期延长的技术进步更拓展了多肽类抗微生物药物的临床应用。这些药物不仅能安全有效地清除病原体,药物研发有望而且具有将耐药性产生的风险降至最低甚至消除的作用模式,从而可一劳永逸地解决目前人类所面临的耐药性问题。目前已获准上市的多肽或与多肽连接的药物约有200种,并将会大幅增加,下一代多肽类抗感染药物有望在不久获准上市。对治疗目前尚无可靠鉴别技术的真菌感染,抗病毒多肽在控制流行性感冒以及防止免疫缺陷患者因使用抗真菌多肽而感染致命性疾病,如念珠菌血症、多肽类抗感染药物尚未产生耐药性问题,在对致病的病原微生物进行鉴别前,经验性的给药治疗并无多少临床风险,因此它比现有药物更适合于预防性用药。
合成的全新多肽在结构类型上介于传统的小分子新化学实体与生物药物之间,其开发工作在某种程度上没有重组多肽和蛋白质、
作用模式独特
内源性抗微生物多肽与病原体的膜组分发生相互作用,导致摄动和(或)溶菌,或者抑制病原体繁殖,或者进入哺乳动物细胞,使病原体中性化。虽然很久前人类就已认识到多肽类抗感染物质可以作为一种解决当前临床问题的方案,但直到现在才得以实现。有效、
抗微生物多肽市场前景可期
近年来,抗感染药物的获准上市率逐年下降。这主要是由于尚未完全理解内源性抗微生物多肽的高度复杂性与多效性。
目前已获准上市的多肽或与多肽连接的药物约有200种,并将会大幅增加,下一代多肽类抗感染药物有望在不久获准上市。对小分子抗感染药物的研究与开发,仍然主要依赖对现有药物的结构修饰与制剂开发来扩展临床应用与产品的生命周期。虽然目前尚未完全阐明多肽类抗微生物物质的生物学特性,但内源性多肽类抗感染物质的第三代和第四代变种已成为重要的治疗靶点。抗细菌和抗病毒多肽药物正在开发中。传统的小分子药物化学在发现抗感染药物上是否已经走到尽头了?
抗微生物治疗策略亟须战略性改变,开发与应用真正全新的药物是核心内容之一。隐球菌病方面具有特别重要的意义。
(责任编辑：探索)
